Mitochondrial Disorders: Mitochondrial DNA Depletion Syndrome

As citopatias mitocondriais constituem um importante grupo de doenças metabólicas de expressão clínica heterogénea, para as quais não existe uma terapia eficaz. A maioria destas doenças é causada por uma disfunção ao nível da fosforilação oxidativa (OXPHOS), originando consequentemente uma deficiente produção de energia. O correto funcionamento da OXPHOS resulta de uma interação coordenada entre o genoma nuclear e mitocondrial. Assim, as doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos moleculares no genoma mitocondrial, no nuclear, ou em ambos, originando as doenças da comunicação intergenómica, que resultam na perda ou na instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA), e podem causar quer deleções múltiplas, quer depleção do genoma mitocondrial. A síndrome da depleção do mtDNA constitui um grupo de doenças raras, autossómicas recessivas, que se manifestam maioritariamente após o nascimento, causando a morte de muitos doentes durante a infância ou início da adolescência devido a uma redução acentuada do número de cópias do mtDNA. Trata-se de uma síndrome fenotipicamente heterogénea, apresentando-se sob três apresentações clínicas: hepatocerebral, miopática e encefalomiopática. A caracterização molecular destes doentes é importante não só para permitir a realização de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal adequados, mas também para melhorar a compreensão da fisiopatologia da doença e as opções terapêuticas.Mitochondrial dysfunction accounts for an important and heterogeneous group of inherited metabolic disorders with hitherto no effective therapeutic options. Most of the known mitochondrial disorders are caused primarily by a dysfunctional oxidative phosphorylation and consequently a deficient energy production. This system depends on the coordinated expression of both nuclear and mitochondrial genomes. Thus, mitochondrial diseases can be caused by genetic defects in either the mitochondrial or the nuclear genome, or in the cross-talk between both. This impaired cross-talk gives rise to so-called nuclear-mitochondrial intergenomic communication disorders, which result in loss or instability of the mitochondrial genome and, in turn, impaired maintenance of qualitative and quantitative mtDNA integrity. The mitochondrial DNA depletion syndrome (MDS) is a clinically heterogeneous group of disorders with an autosomal recessive pattern of transmission that have onset in infancy or early childhood and are characterized by a reduced number of copies of mtDNA in affected tissues and organs. The MDS can be divided into three clinical presentations: hepatocerebral, myopathic and encephalomyopathic. Identifying the causative genes is important not only to allow adequate antenatal options, family planning and prenatal diagnosis, but also to improve understanding of the disease pathophysiology and, therefore, improve therapeutic options

Cerebral creatine deficiency syndromes: 13 years experience in Portugal

Os síndromes da deficiência em creatina cerebral são um grupo de erros inatos do metabolismo da creatina que incluem as deficiências de síntese da creatina: arginina:glicina amidinotransferase (AGAT) e S-adenosil- L-metionina:guanidinoacetato metiltransferase (GAMT) e a deficiência no transportador transmembranar (CT1/SLC6A8). O diagnóstico destas patologias pode ser efetuado através da determinação do ácido guanidinoacético e creatina urinária e plasmática e do estudo molecular. Desde 2003 que a Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética (URN) disponibiliza este tipo de diagnóstico que permitiu a identificação de nove doentes com deficiência em GAMT e 20 doentes com deficiência em CT1. O rastreio bioquímico das deficiências em creatina cerebral deve ser realizado em todos os doentes que apresentem encefalopatia epiléptica de causa desconhecida, doença do movimento, alterações cognitivas e comportamento tipo autista.Cerebral creatine deficiency syndromes are a group of rare inborn errors of creatine metabolism that include arginine:glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency, S-adenosyl-L-methionine:guanidinoacetate methyltransferase (GAMT) deficiency, and the creatine transporter (CT1/SLC6A8) deficiency. All creatine disorders can be investigated through measurement of creatine metabolites in body fluids, and molecular genetics techniques. Since 2003, we have been performing the diagnosis of this group of disorders and encountered nine patients with GAMT deficiency and 20 with CT1 deficiency in the Portuguese population. Biochemical screening for creatine deficiency syndromes should be part of diagnostic workup for all patients presenting with epileptic encephalopathy of unknown origin, movement disorders, mental disability, and autistic-like behavior.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Lysossomal acid lipase activity in dried blood spots - preliminar results

Lysosomal storage diseases (LSDs) are a group of heterogeneous and multisystemic disorders caused by defects in enzymes responsible for the intralysosomal degradation of particular compounds. One of them is Lysosomal Acid Lipase Deficiency (LALD) that is caused by the deficiency of the enzyme Lysosomal Acid Lipase (LAL), which is responsible for the hydrolysis of cholesterol esters and triglycerides in the lysosome.N/

Nuclear-Mitochondrial Intergenomic Communication Disorders

The focus of this chapter is to review the clinical and molecular etiologies of nuclear defects involved in mtDNA stability and in mitochondrial protein synthesis. The overview done here will hopefully provide insights towards best diagnostic strategies of mitochondrial cross–talk disorders, being useful for clinicians when facing similar cases. Additionally we will present a diagnostic algorithm for these diseases based on our knowledge

Metabolic Diseases: a differential diagnosis of primary progressive multiple sclerosis

Objectives: The overall aim of our research project is to develop a Next Generation Sequencing strategy to identify metabolic disorders in 104 patients with a presumptive diagnosis of primary progressive MS.We would like to thank to MERCK, SA and NORTE2020 (NORTE-01-0246-FEDER-000014) for funding this Project.N/

LysoGl1 e LysoGb3: biomarcadores para o diagnóstico e follow-up da Doença de Gaucher e Fabry

As Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLSs), conjunto de patologias crónicas, multissistémicas, com modo de apresentação e gravidade muito variáveis, afetam 1:5000 nados vivos. As esfingolipidoses, é o sub-grupo mais prevalente das DLSs, onde se encontra incluída a Doença de Gaucher (DG) e a Doença de Fabry (DF). Na DG, ocorre a acumulação de glucosilceramida devido à deficiência enzimática em β-glucocerebrosidase e no caso de DF, devido a um défice enzimático em α-galactosidase A, ocorre a acumulação em globotriosilceramida. No entanto, em ambos os casos, parte do produto primário de acumulação, é convertido na respectiva base esfingoide, que se encontra bastante elevada: glucosilesfingosina (LysoGl1) e globotriosilesfingosina (LysoGb3), no caso de DG e DF, respectivamente. Estes liso-lípidos, igualmente envolvidos na evolução da patologia, por vezes já se encontram aumentados, mesmo antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Pela primeira vez em Portugal, é disponibilizado o estudo pioneiro destes biomarcadores para as DLSs, para melhor estudo e compreensão destas patologias.N/

Programa Nacional de Diagnóstico Precoce: relatório 2017

O Programa Nacional de Diagnóstico Precoce (PNDP), conhecido também por “teste do pezinho”, teve início em 1979 e tem como objetivo primário o rastreio neonatal de doenças cujo tratamento precoce permita evitar, nas crianças rastreadas, atraso mental, situações de coma e alterações neurológicas ou metabólicas graves e definitivas. A Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética do Departamento de Genética Humana do Instituto Ricardo Jorge é o braço laboratorial do Programa. A Unidade funciona no seu Centro de Saúde Pública Doutor Gonçalves Ferreira no Porto e é composta pelos: Laboratório Nacional de Rastreios, Laboratório de Metabolismo e Laboratório de Genética Molecular. Para além do rastreio, efetua-se aqui a confirmação bioquímica/enzimática e molecular das respetivas patologias. Do relatório de desenvolvimento do Programa em 2017, destaca-se o seguinte: - Em Portugal, são atualmente rastreados, de uma forma sistemática, o Hipotiroidismo Congénito e mais 24 Doenças Hereditárias do Metabolismo, com uma taxa de cobertura próxima dos 100%, uma média de idade de início de tratamento de 10 dias de vida e uma incidência global de 1:1.100 recém-nascidos; - Concluiu-se o rastreio-piloto da Fibrose Quística iniciado em finais de 2013, que envolveu 300.000 recém-nascidos, sendo confirmados 43 casos desta doença; - Atendendo ao número de patologias rastreadas, tempo médio de início de tratamento e taxa de cobertura a nível nacional, trata-se de um programa de grande eficácia e que pode ser considerado um dos melhores da Europa.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Programa Nacional de Diagnóstico Precoce: relatório 2016

Comissão Executiva do Programa Nacional de Diagnóstico Precoce: Laura Vilarinho, Luísa Diogo, Paulo Pinho e Costa.O Programa Nacional de Diagnóstico Precoce (PNDP), conhecido também por “teste do pezinho”, teve início em 1979 e tem como objetivo primário o rastreio neonatal de doenças cujo tratamento precoce permita evitar, nas crianças rastreadas, atraso mental, situações de coma e alterações neurológicas ou metabólicas graves e definitivas. A Unidade de Rastreio Neonatal, Metabolismo e Genética do Departamento de Genética Humana do Instituto Ricardo Jorge é o braço laboratorial do Programa. A Unidade funciona no seu Centro de Saúde Pública Doutor Gonçalves Ferreira no Porto e é composta pelos: Laboratório Nacional de Rastreios, Laboratório de Metabolismo e Laboratório de Genética Molecular. Para além do rastreio, efetua-se aqui a confirmação bioquímica/enzimática e molecular das respetivas patologias. Neste relatório referem-se todos os casos detetados, bem como os Centros de Tratamento em que estão a ser seguidos, entre outra informação estatística relativa à atividade desenvolvida no âmbito do PNDP em 2016.info:eu-repo/semantics/publishedVersio